二膦酸盐药物与口腔种植
二膦酸盐是一类作用于骨组织、影响骨代谢的药物，目前临床应用日益广泛。牙槽骨同样是二膦酸盐药物作用的靶器官。在患者全身使用二膦酸盐药物时牙槽骨不可避免地受到药物作用而产生相应的改变。
随着口腔种植技术的不断发展，接受口腔种植的患者日益增多。具有某些全身疾病的患者也不再是口腔种植的绝对禁忌证。当二膦酸盐药物治疗和口腔种植治疗同时或相继发生于同一患者时，二膦酸盐药物对口腔种植将产生的影响值得关注。现就二膦酸盐药物的发展、作用机制、对牙槽骨的作用以及对口腔种植的影响加以综述，以期指导临床实践。
一、二膦酸盐药物的发展及临床应用
1、二膦酸盐药物的发展：
20 世纪 60 年代人们发现血浆和尿液中含有焦磷酸盐（ P-O-P）可以抑制磷酸钙沉淀。体外实验表明，焦磷酸盐具有钙化生理调节作用。焦磷酸盐口服不被消化道吸收，静脉注射迅速分解，无任何治疗作用。与焦磷酸盐结构类似的二膦酸盐（ P-C-P）性质稳定，不易被分解，与骨组织中的羟基磷灰石具有高亲和力，且与焦磷酸盐具有类似的生理作用，因此逐渐用于临床。
Fleisch 等报道两种二膦酸盐 [Cl2C（PO3HNa）2 和 H2C （PO3HNa）2] 在体外实验中减缓磷灰石晶体的溶解速度，在大鼠体内实验中可抑制因甲状旁腺切除导致的骨吸收。Fleisch 等再次报道二膦酸盐抑制大鼠废用性骨质疏松。Bassett 等使用第 1 代二膦酸盐药物（依替磷酸）治疗儿童纤维发育不良，是首例用于人体的二膦酸盐研究。
二膦酸盐药物的研发方向是寻找抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小的药物。在对原有的二膦酸盐药物进行各种化学修饰后产生多种不同的二膦酸盐药物，大致分为 3 代。第 1 代依替膦酸（ etidronate）、氯屈膦酸（clodronate）；第 2 代帕米膦酸（ pamidronate）、阿伦膦酸（alendronate）；第 3 代依班膦酸（ibandronate）、替鲁膦酸（tiludronate）、奥帕膦酸（olpadronate）、利塞膦酸（ risedronate）、唑来膦酸（zoledronate）。
2、二膦酸盐药物的作用机制：
（1）对骨组织的高亲和力：二膦酸盐侧链上的羟基基团和两个膦酸基团使其对矿物质具有高度亲和力，这种对骨组织优于其他组织的高度选择性是这一药物作用的基础。二膦酸盐进人人体后，先被骨组织吸收，在骨骼内部不发生代谢，因此可以在骨组织中长期保持高浓度，使其可以与骨吸收期的破骨细胞相接触。
（2）对破骨细胞的作用：二膦酸盐被破骨细胞吞噬后，通过多种途径干预破骨细胞的骨吸收作用，包括影响破骨细胞的募集、分化和再吸收活性；激活直接诱发细胞凋亡的通路；阻碍破骨细胞前体聚合成多核的破骨细胞。
（3）对骨细胞和成骨细胞的作用：Bellido 和 Plotkin 认为二膦酸盐能预防成骨细胞和骨细胞的凋亡。Carcia 等的研究表明，阿伦膦酸钠可致成骨细胞增殖，影响骨代谢平衡。还有学者认为二膦酸盐可促进成骨细胞表达可溶性旁分泌因子，进而抑制破骨细胞的功能。
（4）对血管内皮细胞的作用：Wood 等发现接受二膦酸盐药物的大鼠血管内皮细胞增殖减少、凋亡增加，表明二膦酸盐可以抑制新生血管的形成。Kapitola 等报道帕米膦酸导致大鼠骨的血液供应明显减少。Santini 等研究表明二膦酸盐药物可以显著降低恶性肿瘤患者血清中血管内皮生长因子水平。
Ferretti 等发现，乳腺癌患者在接受二膦酸盐药物治疗后血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和金属蛋白酶 -2 的血清水平明显下降。二膦酸盐抗血管生成的特性是其作为抗肿瘤药物的基础，而这一作用也可能是造成颌骨坏死的原因之一。
3、二膦酸盐药物的临床应用：
（1）治疗成人以破骨细胞活性增加为病理特征的代谢性骨病：包括骨质疏松症、原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤骨转移导致的高钙血症、Paget 骨病等。
治疗骨质疏松是二膦酸盐药物最广泛的临床应用。自 1990 年二膦酸盐即被用于骨质疏松的治疗，目前已成为治疗骨质疏松的一线药物。有众多临床研究证实二膦酸盐可有效降低骨质疏松患者骨折的风险，并使患者椎骨密度增加，骨代谢标志物发生正性改变。
（2）治疗儿童骨代谢紊乱性疾病：成骨不全、幼年特发性骨质疏松症、继发于皮质类固醇激素的骨质疏松症、先天性膦酸酯酶缺乏症、多骨性纤维异常增生症、骨化性肌炎、软组织钙化和由于恶性肿瘤及原发甲状旁腺功能亢进症引发的高钙血症等。
（3）治疗癌症：这是二膦酸盐药物近年来新的临床应用。Langer 和 Hirsh 发现，二膦酸盐药物可有效减少非小细胞肺癌患者发生骨转移的比率，从而改善患者的生活质量、减少临床费用。Machado 等对二膦酸盐药物用于肿瘤治疗的随机临床试验分析发现，二膦酸盐可有效降低癌症的发生率，但未证实可以减少癌症患者的死亡率。
（4）用于骨扫描检查：由于二膦酸盐与骨代谢活跃的部位具有高度亲和力，因此被用作骨扫描，目前仍广泛用于检查骨肿瘤和其他骨病。
（5）其他应用：近年来二膦酸盐药物在临床上有了新的用途。如在骨科关节置换术中或术后使用，可减少假体松动，改善假体与骨组织的整合，使假体返修率降低。用于牵引骨再生手术，能够促进骨愈合。用于治疗类风湿关节炎、关节炎可减轻症状，延缓疾病发展。将二膦酸盐作为载体携带其他药物至骨组织是新的临床思路，目前已可携带放射性药物。
4、二膦酸盐药物的不良反应：
（1）消化道：口服某些含氮的二膦酸盐类药会产生严重的消化道不良反应，如上消化道灼热、恶心、呕吐、食道糜烂。因为二膦酸盐药物与消化道接触后直接损伤消化道黏膜上皮。
（2）肾功能：静脉注射高浓度的二膦酸盐药物时，因输入速度过快，大量药物与血液中的钙形成络合物，可导致急性肾功能衰竭。
（3）骨骼肌肉系统：表现为骨痛、肌痛、关节僵直。二膦酸盐引起的颌骨坏死是近年来受关注较多的不良反应。
（4）其他：二膦酸盐药物还可能引起心律失常、发热、皮疹、巩膜炎、血象改变等不良反应。
二、二膦酸盐药物对牙槽骨的作用
二膦酸盐药物的常规给药途径包括口服和静脉滴注，经皮给药剂型是新的研究方向。牙槽骨作为特殊部位的骨组织，在二膦酸盐全身用药过程中，不可避免地受到药物作用。二膦酸盐药物对牙槽骨表现为双向作用。
1、正向作用：牙周炎的主要病理改变之一是牙槽骨的炎性吸收。二膦酸盐药物对骨吸收的抑制作用理论上有助于牙周炎的治疗。Lane 等发现同样接受牙周基础治疗的牙周炎患者口服阿伦膦酸组比未服药组的附着水平、探诊深度、探诊出血指数等指标改善更加明显。
王晓敏等通过动物实验证实阿伦膦酸钠可以抑制牙槽骨吸收，同时减轻牙龈局部炎症。Kim 等局部注射二膦酸盐减少实验动物正畸移动牙齿的复发，为正畸保持阶段的治疗提供新思路。Craziani 等报道二膦酸盐药物可使拔除埋伏智齿后的拔牙创愈合加快，且骨愈合的垂直高度增加。
2、负向作用：
负向作用表现为药物的严重并发症，即二膦酸盐药物相关的颌骨坏死（ bisphosphonate- associatedosteonecrosis of jaw，BRONJ）。有关 BRONJ 引起牙槽骨坏死的文献最早见于 2003 年。Rosenberg 收集 26 例恶性肿瘤患者（乳腺癌或多发性骨髓瘤）接受二膦酸盐药物治疗，疗程 6—48 个月，出现上（下）颌骨骨坏死。
病灶局部活检排除了肿瘤转移所致，其结论是“患者的颌骨坏死与使用二膦酸盐药物可能存在某种联系”。Marx 报道 36 例静脉注射帕米膦酸或唑来膦酸的肿瘤患者出现严重的颌骨坏死，其结论“虽然目前没有直接证据证实骨坏死与二膦酸盐药物有关，但使用的医生应该关注这种并发症。”
美国口腔及颌面外科协会于 2007 年发表文章对二膦酸盐药物相关的颌骨坏死进行了详尽的阐述并提出诊断标准，必须同时满足以下 3 点：①患者正在使用或以前使用过二膦酸盐药物；②颌面部出现骨暴露等症状时间 >8 周；③颌骨未曾接受放射性治疗。主要症状：上（下）颌骨骨暴露或死骨暴露、感染、疼痛、病理性骨折、口外瘘管等。危险因素之一即接受涉及牙槽骨的手术或治疗。
二膦酸盐药物引起骨坏死的作用机制目前仍不很清楚。可能的原因有二：①二膦酸盐药物对骨组织中血管内皮细胞产生抑制作用，使得牙槽骨血供减少；②二膦酸盐药物对破骨细胞的抑制作用破坏了牙槽骨生理代谢过程中的“吸收．重建”平衡。
3、二膦酸盐药物对口腔种植的影响：
Duarte 等在骨质疏松大鼠口腔内植入种植体，使用阿伦膦酸后发现，种植体与骨的接触面积及种植体周围骨密度有所增加，认为阿伦膦酸可以促进骨质疏松状态下的种植体骨结合。Shibutani 等用钢丝结扎犬口腔种植体诱导种植体周围炎，全身使用二膦酸盐药物后，种植体周围炎得到控制。
Yoshinari 等通过动物实验证实用二膦酸盐活化种植体表面，可以有效地促进种植体的骨结合。Crant 等报道 115 例 40 岁以上口服二膦酸盐药物的女性患者接受口腔种植手术，无一例发生二膦酸盐药物相关的颌骨坏死，468 枚种植体中仅 2 枚脱落，成功率为 99.6%。
二膦酸盐对口腔种植的负面影响近年来报道逐渐增多。1995 年 Starck 和 Epker 首次报道一例患者在使用二膦酸盐药物治疗骨质疏松 6 个月后，口腔内状态良好的 5 枚种植体脱落。这一报道较二膦酸盐药物引起颌骨坏死的文献报道早 8 年。Bedogni 等报道一例 63 岁女性因骨质疏松口服阿伦膦酸 6 年，接受口腔种植后 3 年出现二膦酸盐药物引起颌骨坏死。Bedogni 等认为二膦酸盐药物引起颌骨坏死更多见于静脉注射二膦酸盐药物患者，口服给药方式曾被认为发生二膦酸盐药物引起颌骨坏死的危险性相对较小。
Lazarovici 等 132 收集 145 例二膦酸盐药物引起颌骨坏死中，27 例（ 18.6%）由口腔种植诱发。27 例口腔种植二膦酸盐药物引起颌骨坏死中，11 例口服二膦酸盐药物，16 例静脉注射药物。6 例发生在口腔种植术后 6 个月内，其余按平均计算发生在种植手术后 16 个月。所有患者确诊后立即停用二膦酸盐药物，并给予抗生素治疗。
初期首选口服阿莫西林（1.5-3 g/d），青霉素过敏者口服多西环素（100-200 mg/d）；经观察疗效后全部改为口服多西环素。抗生素使用时间长达几个月甚至 1 年以上。11 例患者未取出种植体，二膦酸盐药物引起颌骨坏死治疗后得以缓解；16 例经抗生素治疗效果不佳时取出种植体，继续治疗使二膦酸盐药物引起颌骨坏死得以缓解。
综上所述，使用二膦酸盐药物虽然不是口腔种植治疗的绝对禁忌证，但是对于使用二膦酸盐药物的患者，尤其是静脉注射或口服时间较长的患者口腔种植存在一定的风险。不仅包括种植失败，还有可能诱发颌骨坏死，提示临床种植前应仔细询问患者是否使用二膦酸盐药物，包括使用种类、剂量、剂型、疗程等。评估出现种植失败和二膦酸盐药物引起颌骨坏死的风险。
使用二膦酸盐的患者治疗前详细告知可能出现种植失败和引起颌骨坏死的风险，种植后行较长时间的追踪，观察是否发生颌骨坏死。种植体维护要控制菌斑，防止感染，以免诱发颌骨坏死。出现与种植体有关的颌骨坏死时需要全身、足量、长疗程使用抗生素。如果骨坏死不能缓解，必要时应去除种植体，以促进骨坏死的愈合。
随着口腔种植技术的不断发展，接受口腔种植的患者日益增多。具有某些全身疾病的患者也不再是口腔种植的绝对禁忌证。当二膦酸盐药物治疗和口腔种植治疗同时或相继发生于同一患者时，二膦酸盐药物对口腔种植将产生的影响值得关注。现就二膦酸盐药物的发展、作用机制、对牙槽骨的作用以及对口腔种植的影响加以综述，以期指导临床实践。
一、二膦酸盐药物的发展及临床应用
1、二膦酸盐药物的发展：
20 世纪 60 年代人们发现血浆和尿液中含有焦磷酸盐（ P-O-P）可以抑制磷酸钙沉淀。体外实验表明，焦磷酸盐具有钙化生理调节作用。焦磷酸盐口服不被消化道吸收，静脉注射迅速分解，无任何治疗作用。与焦磷酸盐结构类似的二膦酸盐（ P-C-P）性质稳定，不易被分解，与骨组织中的羟基磷灰石具有高亲和力，且与焦磷酸盐具有类似的生理作用，因此逐渐用于临床。
Fleisch 等报道两种二膦酸盐 [Cl2C（PO3HNa）2 和 H2C （PO3HNa）2] 在体外实验中减缓磷灰石晶体的溶解速度，在大鼠体内实验中可抑制因甲状旁腺切除导致的骨吸收。Fleisch 等再次报道二膦酸盐抑制大鼠废用性骨质疏松。Bassett 等使用第 1 代二膦酸盐药物（依替磷酸）治疗儿童纤维发育不良，是首例用于人体的二膦酸盐研究。
二膦酸盐药物的研发方向是寻找抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小的药物。在对原有的二膦酸盐药物进行各种化学修饰后产生多种不同的二膦酸盐药物，大致分为 3 代。第 1 代依替膦酸（ etidronate）、氯屈膦酸（clodronate）；第 2 代帕米膦酸（ pamidronate）、阿伦膦酸（alendronate）；第 3 代依班膦酸（ibandronate）、替鲁膦酸（tiludronate）、奥帕膦酸（olpadronate）、利塞膦酸（ risedronate）、唑来膦酸（zoledronate）。
2、二膦酸盐药物的作用机制：
（1）对骨组织的高亲和力：二膦酸盐侧链上的羟基基团和两个膦酸基团使其对矿物质具有高度亲和力，这种对骨组织优于其他组织的高度选择性是这一药物作用的基础。二膦酸盐进人人体后，先被骨组织吸收，在骨骼内部不发生代谢，因此可以在骨组织中长期保持高浓度，使其可以与骨吸收期的破骨细胞相接触。
（2）对破骨细胞的作用：二膦酸盐被破骨细胞吞噬后，通过多种途径干预破骨细胞的骨吸收作用，包括影响破骨细胞的募集、分化和再吸收活性；激活直接诱发细胞凋亡的通路；阻碍破骨细胞前体聚合成多核的破骨细胞。
（3）对骨细胞和成骨细胞的作用：Bellido 和 Plotkin 认为二膦酸盐能预防成骨细胞和骨细胞的凋亡。Carcia 等的研究表明，阿伦膦酸钠可致成骨细胞增殖，影响骨代谢平衡。还有学者认为二膦酸盐可促进成骨细胞表达可溶性旁分泌因子，进而抑制破骨细胞的功能。
（4）对血管内皮细胞的作用：Wood 等发现接受二膦酸盐药物的大鼠血管内皮细胞增殖减少、凋亡增加，表明二膦酸盐可以抑制新生血管的形成。Kapitola 等报道帕米膦酸导致大鼠骨的血液供应明显减少。Santini 等研究表明二膦酸盐药物可以显著降低恶性肿瘤患者血清中血管内皮生长因子水平。
Ferretti 等发现，乳腺癌患者在接受二膦酸盐药物治疗后血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和金属蛋白酶 -2 的血清水平明显下降。二膦酸盐抗血管生成的特性是其作为抗肿瘤药物的基础，而这一作用也可能是造成颌骨坏死的原因之一。
3、二膦酸盐药物的临床应用：
（1）治疗成人以破骨细胞活性增加为病理特征的代谢性骨病：包括骨质疏松症、原发性和继发性甲状旁腺功能亢进、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等恶性肿瘤骨转移导致的高钙血症、Paget 骨病等。
治疗骨质疏松是二膦酸盐药物最广泛的临床应用。自 1990 年二膦酸盐即被用于骨质疏松的治疗，目前已成为治疗骨质疏松的一线药物。有众多临床研究证实二膦酸盐可有效降低骨质疏松患者骨折的风险，并使患者椎骨密度增加，骨代谢标志物发生正性改变。
（2）治疗儿童骨代谢紊乱性疾病：成骨不全、幼年特发性骨质疏松症、继发于皮质类固醇激素的骨质疏松症、先天性膦酸酯酶缺乏症、多骨性纤维异常增生症、骨化性肌炎、软组织钙化和由于恶性肿瘤及原发甲状旁腺功能亢进症引发的高钙血症等。
（3）治疗癌症：这是二膦酸盐药物近年来新的临床应用。Langer 和 Hirsh 发现，二膦酸盐药物可有效减少非小细胞肺癌患者发生骨转移的比率，从而改善患者的生活质量、减少临床费用。Machado 等对二膦酸盐药物用于肿瘤治疗的随机临床试验分析发现，二膦酸盐可有效降低癌症的发生率，但未证实可以减少癌症患者的死亡率。
（4）用于骨扫描检查：由于二膦酸盐与骨代谢活跃的部位具有高度亲和力，因此被用作骨扫描，目前仍广泛用于检查骨肿瘤和其他骨病。
（5）其他应用：近年来二膦酸盐药物在临床上有了新的用途。如在骨科关节置换术中或术后使用，可减少假体松动，改善假体与骨组织的整合，使假体返修率降低。用于牵引骨再生手术，能够促进骨愈合。用于治疗类风湿关节炎、关节炎可减轻症状，延缓疾病发展。将二膦酸盐作为载体携带其他药物至骨组织是新的临床思路，目前已可携带放射性药物。
4、二膦酸盐药物的不良反应：
（1）消化道：口服某些含氮的二膦酸盐类药会产生严重的消化道不良反应，如上消化道灼热、恶心、呕吐、食道糜烂。因为二膦酸盐药物与消化道接触后直接损伤消化道黏膜上皮。
（2）肾功能：静脉注射高浓度的二膦酸盐药物时，因输入速度过快，大量药物与血液中的钙形成络合物，可导致急性肾功能衰竭。
（3）骨骼肌肉系统：表现为骨痛、肌痛、关节僵直。二膦酸盐引起的颌骨坏死是近年来受关注较多的不良反应。
（4）其他：二膦酸盐药物还可能引起心律失常、发热、皮疹、巩膜炎、血象改变等不良反应。
二、二膦酸盐药物对牙槽骨的作用
二膦酸盐药物的常规给药途径包括口服和静脉滴注，经皮给药剂型是新的研究方向。牙槽骨作为特殊部位的骨组织，在二膦酸盐全身用药过程中，不可避免地受到药物作用。二膦酸盐药物对牙槽骨表现为双向作用。
1、正向作用：牙周炎的主要病理改变之一是牙槽骨的炎性吸收。二膦酸盐药物对骨吸收的抑制作用理论上有助于牙周炎的治疗。Lane 等发现同样接受牙周基础治疗的牙周炎患者口服阿伦膦酸组比未服药组的附着水平、探诊深度、探诊出血指数等指标改善更加明显。
王晓敏等通过动物实验证实阿伦膦酸钠可以抑制牙槽骨吸收，同时减轻牙龈局部炎症。Kim 等局部注射二膦酸盐减少实验动物正畸移动牙齿的复发，为正畸保持阶段的治疗提供新思路。Craziani 等报道二膦酸盐药物可使拔除埋伏智齿后的拔牙创愈合加快，且骨愈合的垂直高度增加。
2、负向作用：
负向作用表现为药物的严重并发症，即二膦酸盐药物相关的颌骨坏死（ bisphosphonate- associatedosteonecrosis of jaw，BRONJ）。有关 BRONJ 引起牙槽骨坏死的文献最早见于 2003 年。Rosenberg 收集 26 例恶性肿瘤患者（乳腺癌或多发性骨髓瘤）接受二膦酸盐药物治疗，疗程 6—48 个月，出现上（下）颌骨骨坏死。
病灶局部活检排除了肿瘤转移所致，其结论是“患者的颌骨坏死与使用二膦酸盐药物可能存在某种联系”。Marx 报道 36 例静脉注射帕米膦酸或唑来膦酸的肿瘤患者出现严重的颌骨坏死，其结论“虽然目前没有直接证据证实骨坏死与二膦酸盐药物有关，但使用的医生应该关注这种并发症。”
美国口腔及颌面外科协会于 2007 年发表文章对二膦酸盐药物相关的颌骨坏死进行了详尽的阐述并提出诊断标准，必须同时满足以下 3 点：①患者正在使用或以前使用过二膦酸盐药物；②颌面部出现骨暴露等症状时间 >8 周；③颌骨未曾接受放射性治疗。主要症状：上（下）颌骨骨暴露或死骨暴露、感染、疼痛、病理性骨折、口外瘘管等。危险因素之一即接受涉及牙槽骨的手术或治疗。
二膦酸盐药物引起骨坏死的作用机制目前仍不很清楚。可能的原因有二：①二膦酸盐药物对骨组织中血管内皮细胞产生抑制作用，使得牙槽骨血供减少；②二膦酸盐药物对破骨细胞的抑制作用破坏了牙槽骨生理代谢过程中的“吸收．重建”平衡。
3、二膦酸盐药物对口腔种植的影响：
Duarte 等在骨质疏松大鼠口腔内植入种植体，使用阿伦膦酸后发现，种植体与骨的接触面积及种植体周围骨密度有所增加，认为阿伦膦酸可以促进骨质疏松状态下的种植体骨结合。Shibutani 等用钢丝结扎犬口腔种植体诱导种植体周围炎，全身使用二膦酸盐药物后，种植体周围炎得到控制。
Yoshinari 等通过动物实验证实用二膦酸盐活化种植体表面，可以有效地促进种植体的骨结合。Crant 等报道 115 例 40 岁以上口服二膦酸盐药物的女性患者接受口腔种植手术，无一例发生二膦酸盐药物相关的颌骨坏死，468 枚种植体中仅 2 枚脱落，成功率为 99.6%。
二膦酸盐对口腔种植的负面影响近年来报道逐渐增多。1995 年 Starck 和 Epker 首次报道一例患者在使用二膦酸盐药物治疗骨质疏松 6 个月后，口腔内状态良好的 5 枚种植体脱落。这一报道较二膦酸盐药物引起颌骨坏死的文献报道早 8 年。Bedogni 等报道一例 63 岁女性因骨质疏松口服阿伦膦酸 6 年，接受口腔种植后 3 年出现二膦酸盐药物引起颌骨坏死。Bedogni 等认为二膦酸盐药物引起颌骨坏死更多见于静脉注射二膦酸盐药物患者，口服给药方式曾被认为发生二膦酸盐药物引起颌骨坏死的危险性相对较小。
Lazarovici 等 132 收集 145 例二膦酸盐药物引起颌骨坏死中，27 例（ 18.6%）由口腔种植诱发。27 例口腔种植二膦酸盐药物引起颌骨坏死中，11 例口服二膦酸盐药物，16 例静脉注射药物。6 例发生在口腔种植术后 6 个月内，其余按平均计算发生在种植手术后 16 个月。所有患者确诊后立即停用二膦酸盐药物，并给予抗生素治疗。
初期首选口服阿莫西林（1.5-3 g/d），青霉素过敏者口服多西环素（100-200 mg/d）；经观察疗效后全部改为口服多西环素。抗生素使用时间长达几个月甚至 1 年以上。11 例患者未取出种植体，二膦酸盐药物引起颌骨坏死治疗后得以缓解；16 例经抗生素治疗效果不佳时取出种植体，继续治疗使二膦酸盐药物引起颌骨坏死得以缓解。
综上所述，使用二膦酸盐药物虽然不是口腔种植治疗的绝对禁忌证，但是对于使用二膦酸盐药物的患者，尤其是静脉注射或口服时间较长的患者口腔种植存在一定的风险。不仅包括种植失败，还有可能诱发颌骨坏死，提示临床种植前应仔细询问患者是否使用二膦酸盐药物，包括使用种类、剂量、剂型、疗程等。评估出现种植失败和二膦酸盐药物引起颌骨坏死的风险。
使用二膦酸盐的患者治疗前详细告知可能出现种植失败和引起颌骨坏死的风险，种植后行较长时间的追踪，观察是否发生颌骨坏死。种植体维护要控制菌斑，防止感染，以免诱发颌骨坏死。出现与种植体有关的颌骨坏死时需要全身、足量、长疗程使用抗生素。如果骨坏死不能缓解，必要时应去除种植体，以促进骨坏死的愈合。